Pályázat címe: Mutáns K-Ras onkogént kifejező humán daganatok célzott terápiájának kifejlesztése

Projekt azonosítószáma: 2020-1.1.6-JÖVŐ-2021-00004

Pályázati felhívás: Kutatás-fejlesztési és innovációs projektek támogatása; Befektetések a JÖVŐ-be alap

Projekt időtartama: 2021.05.01-2024.10.31.

A támogatást elnyerő szervezet: Konzorcium

Résztvevők:

  • HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont           – Konzorciumvezető
  • Eötvös Loránd Tudományegyetem                                 – Konzorciumi tag
  • KINETO Lab Kft.                                                                 – Konzorciumi tag
  • Semmelweis Egyetem                                                       – Konzorciumi tag

A projekt szerződött támogatása: 350 000 000 Ft

Támogatási intenzitás: 100 %

Projekt tartalma:

A fejlődő világ egyik legnagyobb egészségügyi problémája, hogy a várható élettartam növekedésével párhuzamosan megemelkedett a krónikus, nem fertőző betegségek halálozási gyakorisága, így a daganatos betegségek ellátása is egyre nagyobb gondot okoz az egészségügyi ellátó rendszereknek. Magyarországon is fokozatosan emelkedett a daganatos halálozás az elmúlt hatvan évben. A daganatos megbetegedések kétharmada 60. életév felett jelentkezik és évente sajnos kb. 70 ezer emberrel közlik, hogy rosszindulatú daganata van. Ma még az emberi daganatos betegségek terápiájából nem szorult ki a gyorsan osztódó sejtek – így a daganatsejtek – gátlására használatos citosztatikumok használata, ám egyre inkább előtérbe kerül a személyre szabott célzott terápia, illetve biológiai hatású molekulák alkalmazása. E jelpályák legfontosabb regulátorai a GTP-kötő RAS fehérjék, amelyek a humán daganatokban, de különösen a tüdő-, a vastagbél- és a hasnyálmirigyrákban mutálódnak. Ilyenkor a sejtek elszakadnak a növekedési faktoroktó l függő fiziológiás szabályozástól és korlátlanul osztódni kezdenek, majd daganat alakulhat ki. Az utóbbi időben azért vált a mutáns Ras fehérjék vizsgálata az onkológia kulcskérdésévé, mert a klasszikus citosztatikumok iránti és az új célzott molekuláris terápiás gyógyszerekkel szembeni vagy az azokra kialakult rezisztencia egyik fő okozója éppen a K-Ras mutáció jelenléte. A Természettudományi Kutatóközpont által vezetett konzorcium tervei között szerepelt, hogy a részben már ismert, részben most meghatározandó 3D-térszerkezeti információkra alapozva, a legkorszerűbb fragmensalapú molekulatervezés módszerét is felhasználva hatékony gátlószereket azonosít a mutáns KRas fehérjék gátlására.

Projektvezető: Dr. Buday László

Kapcsolat:

Dr. Buday László, HUN-REN TTK, főigazgató, buday.laszlo@ttk.hu

Eredmények, publikációk:

A projekt eredményei közül kiemelendő, hogy sikerült fragmens vegyülettárak felhasználásával olyan a KRas G12C inhibitorokat azonosítani, amelyek in vitro és in vivo modellekben is hatásosnak bizonyultak. Egy új technikával, farmakofór optimált és fotoaktiválható diazirin kötőelemmel ellátott vegyülettárakból olyan új KRas G12D gátlószereket sikerült felfedezni, illetve a KRas fehérje felszínén a pontos kötődési helyüket meghatározni, amelyek in vitro kísérletekben sikeresen gátolták a KRas Sos kicserélődési faktor általi aktiválódását. Foldamer vegyülettárat fotoaktiválással szűrve a KRas G12D fehérjén igazolták, hogy a molekulák a KRas/Sos1 felszínre kötnek és képesek utánozni az Sos1 fehérje hatását. További eredménye a projektnek, hogy a KRAS G12C variánsának a Mg2+-mentes és Mg2+-ot tartalmazó, GDP-kötött formák katalitikusan szignifikáns állapotait NMR-adatvezérelt molekuladinamikai szimulációkkal meghatározták. Bizonyították továbbá, hogy farneziltranszferáz inhibitorok (FT) szinergista módon potencírozzák a mutáns KRAS G12C inhibitorainak daganatellenes hatásait. Utóbbi felfedezés szabadalmi eljárása elindult.

Wéber E, Ábrányi-Balogh P, Nagymihály B, Menyhárd DK, Péczka N, Gadanecz M, Schlosser G, Orgován Z, Bogár F, Bajusz D, Kecskeméti G, Szabó Z, Bartus É, Tököli A, Tóth GK, Szalai TV, Takács T, de Araujo E, Buday L, Perczel A, Martinek TA, Keserű GM. Target-Templated Construction of Functional Proteomimetics Using Photo-Foldamer Libraries. Angew Chem Int Ed Engl. 2025 Jan 10;64(2):e202410435. doi: 10.1002/anie.202410435. Epub 2024 Nov 6. PMID: 3932925

Molnár E, Baranyi M, Szigeti K, Hegedűs L, Bordás F, Gábriel Z, Petényi G, Tóvári J, Hegedűs B, Tímár J. Combination of farnesyl-transferase inhibition with KRAS G12D targeting breaks down therapeutic resistance in pancreatic cancer. Pathol Oncol Res. 2024 Dec 2;30:1611948. doi: 10.3389/pore.2024.1611948. eCollection 2024. PMID: 39687047

Ábrányi-Balogh P, Bajusz D, Orgován Z, Keeley AB, Petri L, Péczka N, Szalai TV, Pálfy G, Gadanecz M, Grant EK, Imre T, Takács T, Ranđelović I, Baranyi M, Marton A, Schlosser G, Ashraf QF, de Araujo ED, Karancsi T, Buday L, Tóvári J, Perczel A, Bush JT, Keserű GM. Mapping protein binding sites by photoreactive fragment pharmacophores. Commun Chem. 2024 Jul 31;7(1):168. doi: 10.1038/s42004-024-01252-w. PMID: 39085342 Free PMC article.

Péczka N, Ranđelović I, Orgován Z, Csorba N, Egyed A, Petri L, Ábrányi-Balogh P, Gadanecz M, Perczel A, Tóvári J, Schlosser G, Takács T, Mihalovits LM, Ferenczy GG, Buday L, Keserű GM. Contribution of Noncovalent Recognition and Reactivity to the Optimization of Covalent Inhibitors: A Case Study on KRasG12C. ACS Chem Biol. 2024 Aug 16;19(8):1743-1756. doi: 10.1021/acschembio.4c00217. Epub 2024 Jul 11. PMID: 38991015 Free PMC article.

Baranyi M, Molnár E, Hegedűs L, Gábriel Z, Petényi FG, Bordás F, Léner V, Ranđelović I, Cserepes M, Tóvári J, Hegedűs B, Tímár J. Farnesyl-transferase inhibitors show synergistic anticancer effects in combination with novel KRAS-G12C inhibitors. Br J Cancer. 2024 Apr;130(6):1059-1072. doi: 10.1038/s41416-024-02586-x. Epub 2024 Jan 26. PMID: 38278976

Ranđelović I, Nyíri K, Koppány G, Baranyi M, Tóvári J, Kigyós A, Tímár J, Vértessy BG, Grolmusz V. Gluing GAP to RAS Mutants: A New Approach to an Old Problem in Cancer Drug Development. Int J Mol Sci. 2024 Feb 22;25(5):2572. doi: 10.3390/ijms25052572. PMID: 38473821

Baranyi M, Hegedűs B, Molnár E, Tóvári J, Ranđelović I, Perczel A, Buday L, Keserű G, Tímár J. Farnesyltransferase inhibitors have antitumoral effects in mutant KRAS containing cancer cells in preclinical models. Magy Onkol. 2023 Sep 28;67(3):223-235. Epub 2023 Aug 21. PMID: 38484318

Orgován Z, Péczka N, Petri L, Ábrányi-Balogh P, Ranđelović I, Tóth S, Szakács G, Nyíri K, Vértessy B, Pálfy G, Vida I, Perczel A, Tóvári J, Keserű GM. Covalent fragment mapping of KRasG12C revealed novel chemotypes with in vivo potency. Eur J Med Chem. 2023 Mar 15;250:115212. doi: 10.1016/j.ejmech.2023.115212. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36842271