A WHO előrejelzése szerint 2050-re a vezető halálok a hagyományos antibiotikumoknak ellenálló mikroorganizmusok miatt kialakuló fertőzés lehet. Az antimikrobiális rezisztencia elleni hatékony küzdelemhez olyan új típusú vegyületekre van szükség, amelyek egyedi hatásmóddal rendelkeznek. A HUN-REN TTK kutatói egy lehetséges, bíztató irányról számoltak be tanulmányukban a rangos Nature Communications folyóirat hasábjain 2024 áprilisában.
A kutatók olyan szupramolekuláris szerkezeteket terveztek, amelyek ötvözik a természetes gazdavédő peptidek baktériumölő mechanizmusait a nem-természetes vegyületek kedvező biostabilitásával. Egy újfajta tervezési stratégiával lizin aminosavban gazdag nem-természetes ún. β3-peptidekből kationos rendszereket terveztek és állítottak elő Gram-negatív baktériumok támadására.
A stratégia alapja az volt, hogy a peptidekben a kationos csoportok távolsága jól egyezzen a bakteriális sejtfal külső rétegét alkotó lipopoliszacharidok foszfátcsoportjainak a távolságával. Ha ez teljesül, a peptidek a célzott baktériumsejtek felszínén in-situ rendeződhetnek szupramolekuláris szerkezetekbe, ami elektronmikroszkópiával követhető.
A felvételek valóban igazolták a tervezett peptid konstrukciókra, hogy az in-situ rendeződés megtörténik, emellett feltárták a hatásmechanizmus részleteit is. A képződő lamellák belenőnek a sejtfalba és behatolnak a baktérium belsejébe, miközben a sejtfal átszúrása szivárgást okoz, ami végül a baktérium pusztulásához vezet. Részletes képanalízis azt is megmutatta, hogy a baktériumsejtbe behatoló lamellákból meglepően kevés elegendő a sejtfalkárosító hatáshoz. Ezzel összhangban a bakteriális tesztek alapján a peptidek a baktériumok növekedését már szubmikromoláris koncentrációkban gátolják.
Mikroszkópos képek és molekuladinamikai szimulációk megerősítették, hogy a peptid-alapú lamellák képződése a foszfátcsoportokkal való kölcsönhatáson alapul: már egyszerű szervetlen foszfátionok jelenlétében is olyan sávos lamelláris morfológiák alakulnak ki, amelyben az egyes sávok két-két peptidrétegből épülnek fel, melyeket foszfátionok kötnek össze és hidrogénkötések stabilizálnak.
A munka több vonatkozásban is innovatív: egyrészről sikeresen terveztek olyan peptid-alapú antibiotikumot, amely célzottan a baktériumsejtekhez kötődve in-situ aktiválódik, másrészről eddig még nem sikerült közvetlen vizuális betekintést nyerni arról, hogy a baktériumölő peptidek hogyan teszik tönkre a célsejteket.
Címlapfotó: Roberto Sorin, Unsplash