A HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont (HUN-REN TTK) Szerves Kémiai Intézetében működő MTA – HUN-REN TTK Lendület Kémiai Biológia Kutatócsoport munkatársai legújabb kutatásukban a kemoterápiás szerek szelektivitásának növelése céljából olyan stratégiát dolgoztak ki, amely lehetővé teszi hatóanyagok térben és időben precízebb aktiválását. Az eredményeket bemutató publikáció az egyik legrangosabb kémiai folyóiratban, a Journal of the American Chemical Societyben jelent meg.

A célzott kemoterápiák egyik legnagyobb előnye, hogy a hatóanyagok elsősorban a daganatos sejtekben fejtik ki hatásukat, így kevesebb káros mellékhatást okoznak az egészséges szövetekben. Ehhez azonban nemcsak a gyógyszer célba juttatása fontos, hanem az is, hogy mikor és milyen körülmények között válik aktívvá. Az ideális megoldás az lenne, ha a hatóanyag csak a tumor közelében, valamilyen külső vagy belső kontroll hatására „kapcsolna be”. Egy ilyen megoldás a hatóanyagok fénnyel történő aktiválása, amely például fényérzékeny blokkolócsoportok / védőcsoportok alkalmazásával valósítható meg. Míg a fotolabilis védőcsoportok lehetőséget adnak a hatóanyagok aktivitásának fénnyel történő kontrolljára úgy térben, mint időben, a fény kiváló célzóképességét csak jól körülhatárolt célpontok esetében használhatjuk ki. Abban az esetben, amikor például daganatos sejtek elszórtan helyezkednek el, további szabályozó elemekre van szükség, amelyek lehetővé teszik, hogy a fénnyel való aktiválás valóban csak a rákos sejtek környezetében valósuljon meg, egészséges sejteknél viszont ne. Azonban korlátozott számban állnak rendelkezésünkre olyan megoldások, amelyek képesek e fotolabilis védőcsoportokon alapuló aktiválási folyamatokat további feltételekhez kötni.

A HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont MTA – HUN-REN TTK Lendület Kémiai Biológia Kutatócsoportja legújabb munkájának eredményeként olyan megközelítést fejlesztett ki, amely a kétlépcsős azonosítás analógiájára két biztonsági elemet alkalmaz a gyógyszervegyület aktiválására. A kutatók olyan fotolabilis védőcsoportot állítottak elő, amely alapállapotban színtelen, azaz nem szabadít fel hatóanyagot akkor sem, ha fény éri. Ez az „álcázott” állapot egy biokompatibilis, szelektív kémiai, ún. bioortogonális reakció során megszüntethető, azaz e reakció után már fénnyel besugározva a hozzákapcsolt addig inaktivált hatóanyagot elengedi, aktiválja. Amennyiben az álcát lerántó kémiai reakció kizárólag a rákos sejtek felszínén vagy a sejteken belül játszódik le, a fénnyel történő besugárzás csak ott teszi lehetővé a fénnyel aktiválást, míg az egészséges sejtekben nem. A koncepciót a kutatók sejtes kísérletekben is igazolták, ahol az SN38 nevű erős topoizomeráz-gátló szer csak akkor szabadult fel, ha mindkét feltétel, azaz a kémiai reakció és a zöld fénnyel való besugárzás is teljesült.

A klinikai alkalmazásig ugyan még további kutatások szükségesek, az eredmény új irányt mutat a fényvezérelt gyógyszeraktiválás területén. A felfedezés hosszú távon hozzájárulhat olyan módszerek fejlesztéséhez, amelyek minimális mellékhatás mellett, nagy pontossággal teszik lehetővé hatóanyagok aktiválását.  

Publikáció: Orsolya Ember, Krisztina Németh, Dóra Kern, Attila Kormos, Péter Kele*, and Márton Bojtár* Double Disguise: Camouflaging Photocages for Bioorthogonally Controlled Conditional Activation. J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 38889-38896. https://doi.org/10.1021/jacs.5c15005