A HUN-REN TTK kutatócsoportjai és a Bécsi Orvostudományi Egyetem együttműködéséből született felfedezés hosszabbíthatja meg a rákos betegek túlélését egy, a napokban a gyógyszerrezisztencia kutatás csúcs-folyóiratában, a Drug Resistance Updates-ben (IF: 24.3), megjelent közlemény alapján.
Fókuszban a rezisztencia
A rákos daganatok sikeres kezelése továbbra is komoly kihívást jelent. A daganatos betegek egy része rendkívül jól reagál a kezdeti terápiákra: a tumor mérete csökken, akár teljesen eltűnhet, mely együtt jár a közérzet és általános állapot javulásával. Sajnos azonban előfordul, hogy a daganat újra megjelenik, és idővel ellenállóvá válik a további kezelésekkel szemben. Az elmúlt évtizedekben a kutatás fókusza a terápia rezisztencia mechanizmusainak megértésére, illetve a rezisztens daganatok elpusztítására koncentrált, feltételezve, hogy a rezisztenciát fenntartó mechanizmusok kiiktatása a betegek hosszabb túlélését, akár teljes gyógyulását is jelentheti.
A HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont munkatársai egy új megközelítéssel nem a már ellenálló ráksejteket, hanem a terápia rezisztencia kialakulásának korai lépéseit vizsgálták. Vizsgálataikban a következő – látszólag egyszerű – kérdésre keresték a választ: amennyiben a kezelésre a daganatok jelentős része jól reagál, akkor mégis hogyan magyarázható a tumorok kiújulása? Nyilvánvaló, hogy a kezelést néhány sejt túléli, és ezek a sejtek hosszú hónapokig, vagy akár évekig szunnyadó állapotban maradhatnak. A kihívást e jelenség tanulmányozásában a sejtek ritka mivolta jelenti – ezért a HUN-REN TTK Gyógyszerrezisztencia Kutatócsoport, a Metabolikus Gyógyszer-kölcsönhatások Kutatócsoport és a Szerkezetkutató Központ munkatársai a Bécsi Orvostudományi Egyetem Rákkutató Intézetével együttműködve elsőként egy új modellrendszert dolgoztak ki. Ebben a modellben a nagy dózisú kemoterápiát követően az emlőtumor sejtek zöme elpusztul, néhány sejt azonban – ahogy a betegekben is – megmarad. A vizsgálatok során kiderült, hogy a kemoterápiás kezelést túlélő, ún. drog toleráns perziszter (DTP) sejtek annak ellenére maradnak életben, hogy súlyos DNS károsodást szenvednek. A túlélő sejtek szokatlan, bizarr morfológiát mutattak, egyáltalán nem osztódtak, és úgy tűnt, hogy előbb-utóbb valamennyien elpusztulnak… a kutatók meglepetésére azonban a „tetszhalott” sejtek hetekkel később felébredtek és újra osztódni kezdtek!
A túlélő tumorsejtek Achilles-ina
A DTP sejtekből újraépülő daganatok nem váltak ellenállóvá, ami arra utalt, hogy a daganat túlélése nem az eredetileg is rezisztens sejtek kiválogatódásával, hanem átmenetileg megjelenő okokkal magyarázható. A túlélő sejtek alaposabb vizsgálatával kiderült, hogy egy részük kifejezi a P-glikoprotein (Pgp) nevű fehérjét, melynek gátlásával a sejtek felébredése teljes mértékben megelőzhetőnek bizonyult. A Pgp megjelenése rezisztens sejtekben ismert, feladata ugyanis az, hogy a ráksejtek membránjában ülve felismerje és kipumpálja a kemoterápia gyógyszermolekuláit a sejtekből. A szunnyadó sejteknek azonban nem lehetett szüksége erre a védelemre, mert környezetükben már nem volt jelen kemoterápiás hatóanyag. Ez a felismerés arra sarkalta a kutatókat, hogy megértsék a Pgp DTP sejtek védelmezésében betöltött szerepét és ha lehetséges, célzott terápiát dolgozzanak ki. A kutatócsoport rájött, hogy a kemoterápia közvetlen, toxikus hatása mellett számolni kell egy másodlagos, elhúzódó következménnyel is. A kemoterápia után megmaradó DTP sejtek túlélésének záloga, hogy megszabaduljanak a sejtmérgezés hosszútávú következményeitől. Egy ilyen fenyegetés a kemoterápia következményeként megjelenő oxidált lipidek feldúsulása, mely további lipideket károsítva láncreakciót indíthat el, ami óhatatlanul sejthalálhoz vezet. A sejtekben több fehérje vigyáz az oxidált lipidek ártalmatlanítására, azonban különleges esetekben, mint például a kemoterápia esetén, a sérülés mértéke meghaladja a rendszer kapacitásait és szükség van másodlagos mechanizmusokra, amelyek csökkenthetik a sejtre nehezedő nyomást. Ekkor avatkozik közbe a Pgp, mely a sejten kívülre juttatja a sérült lipideket, esélyt adva a DTP sejtek túlélésére.
Egy rég ismert gyógyszer újfajta felhasználása
A laboratóriumi megfigyelésre alapozva a kutatók a Pgp-gátló tariquidart nem a már ellenálló tumorsejtek ellen kívánták bevetni, hanem a kezdeti kezelést túlélő perziszter sejteket célozták meg. Az új terápiás protokollt olyan egér emlőtumorokon tesztelték, melyek genetikai módosítások következtében jól modellezik az emberekben előforduló tripla-negatív öröklött mellrákot. A laboratóriumban kidolgozott modell szerint a gátlószert a kemoterápia után adagolták, egyszersmind megelőzve a korábbi protokollok során tapasztalt mellékhatásokat, melyek során a tariquidar fokozta a vele egyidejűleg adagolt kemoterápiás szerek egészséges sejtekre gyakorolt toxicitását. Az eredmények fényesen igazolták a laboratóriumi modelleket: azok az egerek, melyekben a korai túlélő DTP sejteket a kemoterápiás kezelést követően tariquidarral céloztak meg, szignifikánsan tovább maradtak tumormentesek, és tovább éltek társaiknál. Hangsúlyozandó, hogy a kísérletekben egy olyan hatóanyag új alkalmazására tettek javaslatot, mely korábban már megfelelt a klinikai alkalmazást szabályozó szigorú feltételeknek. Mivel ebben az esetben nincs szükség az olykor évekig tartó preklinikai vizsgálatokra, a kutatók bíznak abban, hogy a megfelelő partnereket bevonva nemsokára elkezdődhet ötletük klinikai tesztelése a rákbetegségek hatékonyabb gyógyításának érdekében.
Kornélia Szebényi, András Füredi, Eszter Bajtai Sai Nagender Sama, Ágnes Csiszár, Balázs Gombos, Pál Szabó, Michael Grusch, Gergely Szakács: Effective targeting of breast cancer by the inhibition of ABCB1-mediated removal of toxic lipid peroxidation byproducts from drug tolerant persister cells, Drug Resistance Updates, https://doi.org/10.1016/j.drup.2023.101007
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1368764623000900
Címfotó: National Cancer Institute, Unsplash